56-летний Мутко был единственным зарегистрированным кандидатом на пост президента РФС, который стал вакантным после того, как 31 мая конференция РФС приняла решение о досрочном прекращении полномочий Николая Толстых.

Президентом Российского футбольного союза Мутко избран во второй раз. Он возглавлял РФС со 2 апреля 2005 года по 24 ноября 2009 года. В этот период ЦСКА (в мае 2005 года) и петербургский «Зенит» (в мае 2008 года) выиграли Кубок УЕФА, а сборная России стала полуфиналистом чемпионата Европы 2008 года. В то же время российские футболисты не пробились в финальный турнир чемпионата мира 2006 года и на Олимпийские летние игры 2008 года.

12 мая 2008 года Мутко возглавил министерство спорта, туризма и молодежной политики РФ. 21 мая 2012 года он был назначен министром спорта Российской Федерации.

Мутко является членом исполкома ФИФА, председателем Организационного комитета «Россия 2018» по подготовке и проведению чемпионата мира по футболу 2018 года.